Cinco anos antes do início da série, uma enorme explosão lançou nanites no ambiente, contaminando todos os seres vivos da Terra. Estes nanites ativam-se aleatoriamente dentro de seus hospedeiros, transformando-os em monstros conhecidos como E.V.O ("Exponentially Variegated Organism", no Brasil, "Estrutura Variegada Organica"). Estes geralmente são criaturas irracionais e agressivas, representando um grande perigo a tudo que esteja ao seu redor. Para combater a ameaça EVO, uma organização conhecida como Providência foi criada para capturar, matar ou curá-los. Rex é um adolescente de 15 anos de idade que sofre de amnésia, e como todo mundo, ele foi infectado pelos nanites. No entanto, ao contrário da maioria dos EVOs, Rex pode controlar os seus nanites, permitindo-lhe manifestar uma grande variedade de poderes e até mesmo curar outros EVOS de suas mutações. Trabalhando com a organização Providência, sob o comando do Agente Seis, ele ajuda a parar os EVOS à medida que eles aparecem. Do lado oposto, trabalhando contra a Providência, há Van Kleiss, um EVO que possui conexões ao incidente responsável pela liberação dos nanites e ao próprio Rex.